白细胞介素2(IL-2)是一种15kDa的分泌蛋白，具有4-α-螺旋束结构。作为T细胞相关生长因子，IL-2可增强NK细胞的杀伤活性，并促进B细胞产生免疫球蛋白。此外，它有助于调节性T细胞（Treg）的发育，从而产生外周T细胞免疫耐受性，以及调节活化T细胞的增殖和分化。总之，IL-2具有多效生物学功能。

IL-2受体家族

IL-2作为一种重要的免疫调节细胞因子，主要由活化的CD4+T细胞产生，也可以由固有淋巴样细胞、活化的CD8+T细胞、树突状细胞、B细胞和肥大细胞刺激产生。这个过程中，IL-2的分泌受多个关键转录因子(包括AP-1、NFκB、NFAT)的调控，并通过二聚或三聚IL-2受体（IL-2R）发挥作用^【1】。

IL-2R是由α、β、γ三条链组成的异聚体，所有的受体都通过JAK1和JAK3发出信号，激活下游STAT5等STATs因子，现已报道过的三种IL-2R亚基缺陷均与免疫缺陷和免疫失调/自身免疫疾病相关。IL-2R相关疾病首次进入公众视野是一例IL-2Rγ（CD132）缺陷患者，临床表现为严重的T-B+NK-联合免疫缺陷(X-SCID)，随后相继发现了人IL-2Rα（CD25）缺陷和IL-2Rβ（CD122）缺陷病例^【2】。IL-2Rγ不仅是IL-2的受体，同时也是IL-4、IL-7、IL-15和IL-21的受体。IL-4具有激活B细胞增殖、促使CD4+T细胞分化为Th2细胞的功能；IL-7对T细胞存活、增殖都有不同程度的影响；IL-15为T细胞增殖和激活提供早期刺激，并且能够阻断IL-2诱导的T细胞凋亡，对长期维持免疫水平至关重要^【3】。

图1.IL-2及其受体家族^【2】

IL-2通过IL-2Rβ和γc的细胞质结构域的异源二聚发出信号，主要激活三条信号通路：磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT、Ras-MAP激酶和JAK-STAT通路（图1）。这三条信号通路共同介导细胞的生长、存活、活化以及诱导分化和死亡。

虽然每个IL-2R亚基都可以在T细胞和NK细胞上表达，但每个亚基在下游信号转导和细胞功能中的作用效果取决于转录调控水平及IL-2的亲和程度。IL-2有多个靶点，包括CD4+T、CD8+T、B和NK细胞，在适应性免疫应答中有时会发挥相反的功能：一方面，IL-2促进CD4+T细胞向Th1和Th2细胞的分化，但抑制CD4+T细胞向炎性Th17细胞的分化；IL-2促进CD+4和CD8+T细胞的激活和记忆表型的形成。相反，IL-2也促进活化的T细胞走向凋亡，这反过来又限制了效应T细胞的扩增，构成了负反馈调节。而IL-2Rα和IL-2Rγ亚基的缺陷破坏了IL-2介导的反馈调节，最终导致自身免疫性/炎症性疾病的发生。

IL-2调节固有免疫细胞

人单核细胞在IFN-γ刺激下表达IL-2R，但只有激活的单核细胞才能与IL-2结合。炎症反应过程中，IL-2R的表达会影响巨噬细胞分化，限制T细胞增殖和发挥功能。单独使用IL-2，或与其他细胞因子如TNF-α或IFN-γ联合使用，均可增加巨噬细胞的细胞毒性。树突状细胞可以表达IL-2R的三个亚基，它们将IL-2Rα（CD25）反式到需要与IL-2高亲和力结合的初始T细胞，使其分化为高表达IL-2Rα（CD25）CD4+细胞和CD8+T细胞（图2）。

NK细胞表面的大多数IL-2受体都是亲和力较低的二聚复合体，所以NK细胞经常与其他细胞（如树突状细胞）竞争IL-2。这种竞争机制导致NK细胞可能被间充质干细胞、Treg细胞或CD8+T细胞抑制。固有淋巴样细胞（ILCs）分布在所有器官中，调节对环境刺激的免疫反应，基于表面分子、产生不同细胞因子的能力和标志转录因子，ILCs 已分为三个主要亚群：产生IFN-γ的T-bet+ ILC1s、产生IL-5和 IL-13的GATA3+ ILC2，以及产生IL-17 和IL-22的RORγt+ ILC3，IL-2在体内和体外都有效地促进了ILC2的产生和增殖^【1】。

IL-2调节获得性免疫细胞

CD4+T细胞作为辅助细胞，在暴露于抗原刺激和响应细胞因子信号后，通过分化成特定的亚群来执行一系列功能。这些功能亚群主要分为TH1、TH2、TH17、TFH（滤泡辅助性T细胞)和Treg(图2)。在TH1细胞分化过程中，IL-2诱导IFN-γ的产生，并增强IL-12 Rβ2和T-bet的表达。这一调控依赖于IL-2诱导的STAT5a/STAT5b与IL12rb2/Tbx21位点的直接结合。此外，IL-2增强了MYC和HIF1α的表达，从而促进CD4+T细胞中的糖酵解^【1】。IL-2能通过促进TCF1的表达来维持CD8+T细胞的多能性，发挥强大的抗肿瘤功能；但伴随肿瘤的发展， IL-2 还会介导 CD8+ T 细胞的耗竭^【3】。IL-2是Treg调节细胞分化、免疫水平和维持稳态所必需的因素。Treg细胞控制着炎症反应，在炎症组织中效率变低，甚至可能因为失去FOXP3的表达而变得不稳定，并转变为一种更具有传统CD4+T细胞特征的表型，称为“前T细胞”^【4】。

图2.IL-2对免疫细胞的刺激分化作用^【1】（箭头表示IL-2介导的特定细胞类型分化的正向调控；粗体箭头表示强烈的促进；虚线表示IL-2的功能尚不明确）

由于IL-2和IL-2R在维持免疫耐受和宿主免疫方面发挥着重要的作用，越来越多新的研究关注IL-2相关疾病的新型治疗方案，这有助于免疫治疗领域的快速扩展。早期的临床试验结果表明，低剂量IL-2治疗自身免疫患者的疾病发作方面具有一定的安全性和有效性^【5】。

近岸蛋白自主研发了不同种属和标签的IL-2及其受体蛋白，助力IL-2药物以及细胞治疗药物开发。

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▪ T细胞生长因子，促进T细胞存活，增强T细胞的杀伤活性

▪ 可促进NK细胞的增殖，维持NK细胞长期生长

▪可促进LAK/TIL细胞的体外存活、扩增及活化

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▪ 激活单核细胞和巨噬细胞的细胞毒性

▪ 增加血清中其他因子的水平，包括IFN-γ、TNF-α/β和其他细胞因子，用于调节免疫反应

数据展示：

Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells. The specific activity of Recombinant Human IL-2 is ≥1×10⁷ IU/mg.

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IL-2系列

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▪IL-2受体结合验证

▪IL-2 Superkine增强对IL-2RB的亲和力，消除IL-2对IL-2RA表达的依赖，诱导更强的细胞毒性T细胞扩增，改善体内抗肿瘤反应

数据展示：

C013: Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells. The specific activity of Recombinant Human IL-2 is ≥1×10⁷ IU/mg.

CX66: Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells The specific activity of Recombinant Human IL-2 is ≥1×10⁷ IU/mg.

C015: Measured in a cell proliferation assay using CTLL-2 mouse cytotoxic T cells. The ED50 for this effect is 90-270 pg/ml.

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IL-2 Receptor系列

产品特点：

▪ 均为哺乳细胞表达，纯度高

▪ 亲和力验证，IL-2与IL-RA、IL-2RB及IL-2RG亲和力依次减弱，符合IL-2与不同亚型受体结合规律

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▪多种标签包括His、Fc以及Avi tag

▪ 多种包装规格任意挑选（10ug/50ug/500ug/1mg）

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▪ IL-2与不同亚型受体亲和力研究

▪ 动物免疫制备抗体

▪ 抗体体外筛选以及功能验证

数据展示：

BLI (CJ78:IL-2RA-Fc和IL-2亲和力数据)

Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C013) with an affinity constant of 17.0 nM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2-His(Cat#CX66) with an affinity constant of 3.94 nM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C015) with an affinity constant of 13.2 nM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2 Superkine(Cat#CS19) with an affinity constant of 10.4 nM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RA-Fc(Cat#CJ78) on Protein A Biosensor, can bind Biotinylated Human IL-2-His-Avi(Cat#CY48) with an affinity constant of 8.60 nM as determined in BLI assay.

BLI (CJ82:IL-2RB-Fc和IL-2亲和力数据)

Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C013) with an affinity constant of 0.29 uM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2-His(Cat#CX66) with an affinity constant of 0.17 uM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2(Cat#C015) with an affinity constant of 0.27 uM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-2 Superkine(Cat#CS19) with an affinity constant of 0.58 nM as determined in BLI assay.

Loaded Human IL-2RB-Fc(Cat#CJ82) on Protein A Biosensor, can bind Biotinylated Human IL-2-His-Avi(Cat#CY48) with an affinity constant of 0.24 uM as determined in BLI assay.

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参考资料

1. Zhou P. Emerging mechanisms and applications of low-dose IL-2 therapy in autoimmunity[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2022.

2. Hsieh E W Y, et al. Clean up by aisle 2: roles for IL-2 receptors in host defense and tolerance[J]. Current Opinion in Immunology, 2021, 72: 298-308.

3. Toumi R, et al. Autocrine and paracrine IL-2 signals collaborate to regulate distinct phases of CD8 T cell memory[J]. Cell Reports, 2022, 39(2): 110632.

4. Dong S, et al. The effect of low-dose IL-2 and Treg adoptive cell therapy in patients with type 1 diabetes[J]. JCI insight, 2021, 6(18).

5. Whangbo J S, et al. Functional analysis of clinical response to low-dose IL-2 in patients with refractory chronic graft-versus-host disease[J]. Blood advances, 2019, 3(7): 984-994.

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