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酶学实验服务|激酶谱检测服务|激酶谱筛选|蛋白质磷酸化|脱靶效应

作者:北京爱思益普生物科技股份有限公司 2024-04-26T00:00 (访问量:11733)

人类基因组编码大约538种蛋白激酶,蛋白激酶能催化蛋白质磷酸化反应,进而维持蛋白质活性,在细胞增殖、分化、代谢及凋亡等一系列生理过程中发挥重要作用,而蛋白激酶的突变或者过度表达不仅与肿瘤的发生发展密不可分,还与一些炎症有关系。

BMX 是 1994 年从人骨髓来源 cDNA 库中克隆分离到的一种新基因,位于 Xp22.2 染色体区域 DXS197 和 DXS207 之间,编码一种 80 kD 非受体酪氨酸激酶,是 Tec 家族激酶的第 5 位成员,BMX 激酶也称为上皮/内皮细胞激酶(ETK)。BMX 激酶基本结构:C-端激酶结构域、SH3 结构域、SH2 结构域和 N-端羧基残基激酶结构域, 没有 PRRs 区域。BMX 基因与 BTK 基因关系最为紧密,均位于 X 染色体,BMX 基因 编码由 675 个氨基酸构成的蛋白质,而该蛋白与 BTK 基因编码的蛋白70%相近。BTK、 ITK 和 TXK 在骨髓细胞系中选择性表达,而 BMX 激酶和 TEC 激酶广泛表达于体细胞 在细胞的分化、增殖和代谢中也有很重要的作用(如在上皮细胞和心脏内皮细胞参与缺血和血压调节的过程中起作用)。BMX 激酶在髓系造血细胞-粒细胞和单核细胞中也有表达,而上皮细胞、粒细胞和单核细胞都是炎症反应的重要细胞,因此炎症反应发生与 BMX 激酶有密不可分的联系。

BMX 激酶在多种类型细胞均有大量表达,而且能被细胞内磷脂酰肌醇-3 激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)和 Src 激酶激活。BMX 激酶也在多种病理状态中起着重要的作用,包括局部缺血时调节微动脉和淋巴管生成,研究表明,在 BMX 激酶缺乏的上皮细胞受血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)刺激,细胞外信号调节激酶如 Erk 激酶修复上皮细胞磷酸化,证明了 BMX 激酶导致血管内皮生长因子信号转导。此外,BMX 激酶也被证实在恶性胶质母细胞瘤干细胞和一些实体肿瘤(前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌)均表达异常,参与肿瘤的生长、转化、浸润和转移。

肿瘤一直被视为阻碍人类健康的难以攻克的疾病,而炎症更与我们日常生活关系密切。靶向治疗是肿瘤研究的热门,探索新的靶点对肿瘤的靶向治疗十分必要。在新药研发初期,无法确定化合物对哪些靶点起作用,进行激酶谱筛选,反向找靶,可快速确认方向。在已经确认方向之后,在判断化合物对其他蛋白激酶有没有抑制率,进行初步的安全性评价至关重要,因此进行一个高浓度大范围体外激酶谱筛选,明晰对哪些激酶靶点有脱靶效应,尤其是同家族激酶,就很有意义。在进行激酶谱筛选之后,进一步调整化合物结构以进行精准中靶,降低脱靶带来的毒副作用。

 
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